The role of the gut microbiota in the subsistence of antibiotic resistance

"Antibiotic resistance is one of the major contemporary threats to global health. Studies on evolutionary biology, molecular biology and genetics have revealed that many phenomena contribute for the subsistence of resistant bacteria. The environment has been shown to be a key factor, capable of altering fitness costs and the epistasis patterns between resistance determinants. Still, few studies have ventured to assess the costs of antibiotic resistance in natural environments, and such studies are centered on pathogens. It is now known that commensal bacteria can act as reservoirs of resistance, and that resistant commensals can evolve to express pathogenicity and share resistance genes with pathogens. Here, we explore how selection acts on resistant, commensal E. coli in the mouse gut. (...)

Influência da densidade bacteriana na epistasia

Tese de mestrado. Biologia (Biologia Evolutiva e do Desenvolvimento). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013A subsistência de bactérias multirresistentes a antibióticos pode ser devida a vários factores, entre os quais a epistasia. Tem sido demonstrado que a epistasia pode variar com mudanças ambientais. Descobriu-se recentemente que a bactéria Escherichia coli cresce mais depressa em alta densidade bacteriana do que em baixa densidade, um fenómeno denominado de vantagem no crescimento dependente do contacto (VDC). Este trabalho demonstra que a VDC é capaz de alterar os perfis epistáticos entre mutações de resistência. Reportamos aqui que a epistasia positiva, através da qual o efeito combinado de mutações deletérias é menor do que o esperado na ausência de interacções genéticas, é mais prevalente em alta densidade bacteriana. Também se demonstra que a epistasia de sinal, um tipo de interacção genética na qual combinações deletérias podem em conjunto tornar-se benéficas, é muito comum em combinações com epistasia positiva no início do crescimento exponencial. No que diz respeito ao mecanismo de VDC, os nossos resultados sugerem que a magnitude da vantagem em alta densidade não é dependente da taxa de crescimento dos mutantes, beneficiando mais uma estirpe consoante quão menor é o seu fitness base. Por último, é reportado que, em determinados contextos ecológicos, mutações de resistência com um efeito deletério podem tornar-se benéficas e a multirresistência pode não implicar custos. Este trabalho demonstra que as interacções bióticas podem influenciar as relações epistáticas entre mutações que conferem resistência a antibióticos. Deste modo, para as bactérias, a presença ou ausência de uma desvantagem na multirresistência é dependente do ambiente em que se encontram e de com que outras bactérias se encontram.The subsistence of multidrug resistant bacteria may be due to many factors, including epistasis. It has been shown that epistasis may vary with environmental changes. Recently, it has been revealed that the bacteria Escherichia coli grows faster in high bacterial density than in low bacterial density, a phenomena named as contact dependent growth advantage (CDA). This work shows that CDA is capable of changing epistatic patterns between resistance mutations. Here, we report that positive epistasis, where combined effects of deleterious mutations are lower than expected in the absence of genetic interactions, is more prevalent in high bacterial density. It is also shown that in the early exponential growth phase sign epistasis, a type of genetic interaction in which combined deleterious effects may together become beneficial, is pervasive in combinations with positive epistasis. Regarding the CDA mechanism, our results suggest that the magnitude of the growth advantage is not dependent of the mutant growth rate, benefiting more a strain the lower its base fitness is. Finally it is reported that, in some ecological contexts, resistance mutations with a low deleterious effect may become beneficial and multidrug resistance may not imply costs. This work highlights that biotic interactions may influence epistatic relations between antibiotic resistance-conferring mutations. Therefore, to bacteria, the presence or absence of a disadvantage in multirresistance is dependent on the environment in which they are and on which bacteria are they with